Сезон рассказывает о хирургах-интернах, ординаторах и их компетентных наставниках, которые сталкиваются с трудностями выбранной ими конкурентной карьеры. Действие происходит в хирургическом крыле вымышленной больницы Сиэтл Грейс, расположенной в Сиэтле, штат Вашингтон. Главной сюжетной линией сезона является адаптация персонажей к переменам, поскольку их любимая коллега Стивенс ушла из жизни после распада ее брака, О'Мэлли умер на премьере сезона — после того, как его утащил автобус, а новый кардиоторакальный хирург Тедди Альтман получил работу в больнице. Дальнейшие сюжетные линии включают повышение Шепарда до заведующего хирургическим отделением, слияние больницы Сиэтл Грейс с соседним госпиталем Мерси Уэст - введение нескольких новых врачей, и жизни нескольких врачей оказываются в опасности — когда муж скорбящей умершей пациентки устраивает стрельбу в больнице, стремясь отомстить за смерть своей жены.